W muzeum mieści się ponad 20 tysięcy eksponatów – znajdują się tu bezcenne kolekcje sztuki o wyjątkowej na skalę europejską wartości, dlatego też jest określane, jako jedno z najcenniejszych muzeów w Polsce.
Zbiory mieszczą się w zamku, który został wybudowany w latach 1523–1548, w stylu renesansowym i w odbudowanym południowym skrzydle, położonym na wyniosłej, stromej skarpie, z której rozciągają się widoki na Góry Słonne i panoramę miasta Sanoka. Zamek wraz z skrzydłem w całości przeznaczony jest na stałe i czasowe ekspozycje muzealne, w których zobaczyć możemy:
Sztukę cerkiewną (XII–XX w.) najcenniejszą ekspozycję ikon w Polsce, w swoich zbiorach posiadamy 1200 eksponatów sztuki cerkiewnej, w tym ok. 600 ikon.
Galerię Zdzisława Beksińskiego, największa na świecie, licząca ok. 600 prac ekspozycja prezentuje bogatą i różnorodną twórczość jednego z najciekawszych, najbardziej intrygujących artystów współczesnych.
Galerię Mariana Kruczka, sztuka z pogranicza ludowej baśniowości i zwierzęcej fantastyki.
Sztukę sakralną Kościoła Katolickiego (XV-XIX w.) eksponaty pochodzące z dawnych kościołów i kapliczek z diecezji przemyskiej.
Galerię portretu (XVII–XIX w.) w tym XVIII-wieczny portret kobiety z wachlarzem pędzla Gijsberta Sibilli, malarza pochodzącego z kręgu Rembrandta van Rijn.
Galerię malarstwa XX w. im. Marii i Franciszka Prochasków, ponad 220 dzieł 69 artystów polskich i zagranicznych, m.in.: Olgi Boznańskiej, Józefa Pankiewicza, Józefa Chełmońskiego, Jana Cybisa, Teodora Axentowicza, Jacka Malczewskiego, Franciszka Prochaski oraz pojedyncze dzieła takich artystów jak: Pabla Picassa, Wassilya Kandinkygo, Juliusa Flandrina, czy Manuel`a Ortiz de Zarate.
Zbrojownię i poniemiecki schron z lat 40. XX w., ekspozycja prezentuje kolekcję uzbrojenia od wczesnego średniowiecza po okres II wojny światowej.
Wystawę archeologiczną „Historie w ziemi zapisane…” w układzie chronologicznym, przedstawiono kulturę materialną społeczności żyjących w okolicach Sanoka, począwszy od epoki kamienia, a kończąc na okresie nowożytnym.
Ceramikę pokucką, kolekcja licząca ponad 500 eksponatów, stanowi największy tego typu zbiór w Polsce.
